肌营养不良症研究现状与展望-研究动态

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肌营养不良症研究现状与展望

www.jibing.com 2010年12月03日中华肌病网

肌营养不良症研究现状与展望

吕传真　陈向军

肌营养不良症（muscular dystrophy,MD）是一组多见的难治性疾病，多数与遗传因素有关。近20年来，特别是自90年代以来，分子生物学研究的进展，使以MD为代表的一组肌病在认识和诊断水平方面都有了极大的发展。

一、基因定位［1］　

自1986年Monaco等首次将Duchenne型肌营养不良症（DMD）中抗肌营养不良蛋白(dystrophin) 基因定位于Xp21.2之后，目前几乎对所有常见形式的肌营养不良症的基因定位和主要基因产物都了解得较为清楚。例如，性连锁隐性遗传的MD定位Xp21.2；Emery-Dreifus基因定位于Xq28，产物为emerin；隐性遗传的先天性肌管性肌病定位于Xq28,基因产物为肌管素(myotubularin)。常染色体显性遗传的肢带型肌营养不良症（LGMD），基因定位于5q，基因产物LGMD1A与LGMD1B；常染色体隐性遗传的LGMD分5型：2A型基因定位于15q15.1～q21.1，基因产物calpain；2B型定位于 2p,产物 LGMD2B；2C型定位于13q12，产物为γ-sarcoglycan；2D型定位于17q12～q21.33，产物 α-sarcoglycan(adhalin)；2E型定位于4q12，产物β-sarcoglycan；2F型定位于5q33～q34，产物δ-sarcoglycan。常染色体显性遗传的面肩肱型肌营养不良症(FSHD)，基因定位于4q35，产物 FSHD。常染色体显性遗传的远端型肌营养不良症定位于14号染色体，产物MPDI；隐性遗传的远端肌营养不良症，定位于2p12～p14，产物ARDMD。常染色体显性遗传的眼咽型肌营养不良症，定位于14q11.2～q13，产物OPMD。遗传性包涵体肌病，属常染色体隐性遗传，基因定位于9q1，产物 HIBM。常染色体显性遗传的强直性肌营养不良症，定位于19q13，产物为肌强直素蛋白激酶 (myotonin-protein kinase)。

基因研究的另一个重大进展是认识到一大组肌病与离子通道的障碍有关，如Thomsen型(常染色体显性遗传)和Becker型(常染色体隐性遗传)肌强直症的基因均定位于7q35，基因产物均为肌肉氯通道蛋白(CLC-1)；属于钠通道病的高钾性周期性麻痹、先天性副肌强直症，基因均定位于 17q13.1～q13.3，基因产物均为钠通道α-亚单位（SCN4A)；而属钙通道病的高钾性周期性麻痹，定位于1q31～q32，基因产物为二氢吡啶受体（CACNL1A3)。

除上述肌肉疾病之外，代谢性肌病(如糖原累积病)、线粒体脑肌病的分子生物学研究亦有长足发展。

二、治疗　对肌肉疾病的治疗仍然十分困难，特别是与遗传有关的MD。本病缺乏治疗办法的主要原因可能与对疾病机制认识不清和进行大样本多中心研究困难等因素有关。

目前用于肌营养不良症治疗的有：

(1)免疫抑制剂:皮质类固醇类激素(如泼尼松)是应用最广泛的药物，可用于DMD、LGMD和强直性肌营养不良症的治疗，特别是DMD。Mendell等［2］和Griggs等［3］对DMD患者进行泼尼松治疗6个月和18 个月的双盲对照试验，得到肯定的效果。硫唑嘌呤、环孢霉素A等亦有应用报道［3，4］。

(2)成肌细胞移植(myoblast transfer therapy):自Partridge等［5］用mdx小鼠模型证实成肌细胞移植治疗有效后，Gussoni等［6］进行了DMD基因治疗的临床研究。此后华裔学者罗盖博士发展了成肌细胞的快速培养方法，建立了细胞治疗中心，以成亿计的成肌细胞在患者全身近百点进行多点肌肉植入，得到较为满意的效果，但其远期疗效仍在随访之中。

(3)基因治疗：dystrophin基因缺失被认为是DMD的主要致病原因，因此，将dystrophin基因通过质粒或病毒(腺病毒、逆转录病毒)等载体转入病肌组织中成为研究热点［7］。然而病肌转染dystrophin基因的表达不高；同时由于病毒作为载体具有较高的抗原性等缺点限制了其临床应用。近年来，虽然在病毒结构方面进行抗原性的改造，借以达到降低抗原性之目的，然而这个问题至今没有完全解决。utrophin属于 dystrophin的异构体。在正常组织中，它分布于神经肌肉接头和神经末梢部位，而骨骼肌膜上表达很低；若能使它表达增加，即能抑制dystrophin的缺陷，阻止病情的发展。因此，增加 utrophin基因的表达已作为探索DMD基因治疗的新途径［8］。

(4)生长激素(GH)和胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF):GH和IGF具有增加蛋白质合成、降低脂肪分解之功能，在正常人群中的作用已被证实；而在肌病，特别是强直性肌营养不良症的治疗中仅部分有效［9］。

三、我国MD研究的现状与展望

近十年来，国内在MD方面的研究取得了卓著的进展：如张成等［10］、盛文利等［11］和潘速跃等［12］在DMD的dystrophin基因缺失的分布特点及其机制等方面都进行较为深入的研究；许多单位应用5至18对不等引物进行dystrophin基因缺失分析及其对临床诊断意义的研究［13］；樊绮诗等［14］还应用蛋白质印迹技术对LGMD进行了诊断；王柠等［15］对DMD肌细胞基膜层粘连蛋白 (laminin)进行观察，为DMD的膜缺陷学说提供证据；沈定国等［16］亦开展了成肌细胞移植治疗的临床研究等等，这些工作把我国的MD研究推到了一个较新的阶段。然而，我国MD等肌病的遗传学特点是什么？基因改变与临床表现的相关性如何？免疫机制和对MD等肌病的免疫抑制治疗是否有效等至今尚无自已的经验。　　肌病研究的目的应当是解决预防和治疗问题。为此，我们认为：(1)除了继续认识我国MD的遗传特点之外，应当侧重研究遗传咨询、基因改造等为病人及家属解忧。(2)应加强对utrophin基因表达的研究，虽然该研究国外尚无定论，但仍值得国人今后努力探索。(3)对MD等肌病的临床诊断及实验室标准应当规范化。(4)必须尽早开展中药与西药治疗MD等肌病的多中心、随机双盲研究。我们应利用我国目前的优势，在创新上多下功夫，为肌病的研究做出应有的贡献。

参考文献　1　Kaplan JC, Fontaine B.Neuromuscular disorders: gene location. Neuromusc Disord, 1997,7:I-XI. 　2　Mendell JR, Moxley RT, Griggs RC, et al. Randomized, double-blind six-month trial of prednisone in Duchenne′s muscular dystrophy. N Engl J Med, 1989, 320:1592-1597. 　3　Griggs RC, Moxley RT, Mendell JR, et al. Duchenne dystrophy: randomized, controlled trial of prednisone (18 months) and azathioprine (12 months). Neurology, 1993,43:520-527. 　4　Sharma KR, Mynhier MA, Miller RG. Cyclosporine increases muscular force generation in Duchenne muscular dystrophy. Neurology, 1993,43:527-532. 　5　Partridge TA, Morgan JE, Coulton GR, et al. Conversion of mdx myofibres from dystrophin-negative to -positive by injection of normal myoblasts. Nature, 1989,337:176-179. 　6　Gussoni E, Pavlath GK, Lanctot AM, et al. Normal dystrophin transcripts detected in Duchenne muscular dystrophy patients after myoblast transplantation. Nature, 1992, 356:435-438. 　7　Coovert DD, Burghes AHM. Gene therapy for muscle diseases. Current Opinion in Neurol, 1994,7:463-470. 　8　Dubowitz V. Utrophin euphoria. Neuromusc Disord, 1997,7:5-6. 　9　Moxley RT. Potential for growth factor treatment of muscle disease. Current Opinion in Neurol, 1994,7:427-434. 　10　张成,柴建华,刘焯霖,等.抗肌萎缩蛋白基因DNA缺失机制的探讨.中山医科大学学报,1996,17:5-8. 　11　盛文利, 柴建华,刘焯霖.DMD基因内含子中的多种、多个重复顺序与外显子缺失关系的探讨.中华神经科杂志,1997,30:214-217. 　12　潘速跃,张成,盛文利,等.中国人抗肌营养不良蛋白基因缺失的分布特点．中华神经科杂志,1998, 32:22-24. 　13　汪江,沈定国,刘红.两步-多重PCR诊断134例假肥大型进行性肌营养不良症基因缺失. 中华神经科杂志,1997, 30:272-275. 　14　樊绮诗,宋永健,张宇舟,等.肌营养不良症致病基因编码产物检测的初步研究. 中华神经科杂志,1998,31:292-295. 　15　王柠,慕容慎行,陈碧芬,等.应用层粘连蛋白免疫电镜技术研究杜氏肌营养不良症细胞基膜改变.中国神经精神疾病杂志,1995,21:199-201. 　16　沈定国,李福军,闵丹琳,等.人胚肌母细胞移植治疗假肥大型进行性肌营养不良症的临床观察.中华医学会第三届神经肌肉病学术会议论文摘要汇编，南宁，996.62