多发性肌炎和皮肌炎的研究进展

蚌埠医学院学报1999年3月第24卷第2期

周　倩　朱德明综述　　高玉祥审校

中国图书资料分类法分类号　R685．1

　　关键词　肌炎　皮肤肌炎　病因　治疗学

　　多发性肌炎（PM）和皮肌炎（DM）是一组较少见的炎性肌病，临床上主要表现为四肢近端肌肉无力，DM还伴有典型皮损，常常合并有其它器官损伤。其病因和发病机制尚不清楚，可能是某些具有特定遗传素质的个体受环境因素影响，使机体发生免疫方面的改变，导致肌组织受损。本文对其病因、发病机制及治疗方面的研究进展进行综述。

　　1 病因

　　1．1　遗传因素　研究发现，PM／DM中HLR-DR3和HLA-B8的出现较正常人增高。PM／DM的自身抗体产生及临床类型与HLA表现型有关。有报道80％抗Jo-1抗体阳性患者与40％的抗Jo-1抗体阴性患者HLA表现为HLA-B8和HLA-DR3。而且抗核抗体阳性患者亦较阴性患者更易表达HLA-B8及HLA-DR3（46％∶20％）。包涵体肌炎HLA-DR1的发生率为正常对照组的3倍（50．0％∶15．4％）^〔1〕。Behan曾报道PM／DM有家族史。经动物实验研究发现不同遗传敏感性小鼠患多发性肌炎的易感性明显不同^〔2〕。以上这些研究都说明PM／DM的发生有一定遗传倾向。

　　1．2　药物　研究发现肌炎的发生可与某些药物有关。如乙醇、含氟的皮质类固醇激素、氯喹及痢特灵等，药物引起的肌炎的发病机制尚不清楚，可能是由于免疫反应或代谢紊乱所造成。药物引起的肌炎在停药后症状可自行缓解或消失。

　　1．3　感染　较多人认为感染因素与PM／DM有关。如寄生虫、立克次体等感染可造成严重的肌炎症状。目前对病毒的研究较为深入。虽然研究者们至今尚未从病肌中分离出病毒，也没有发现其中有病毒的核酸序列，但发现多种病毒感染后可诱发PM／DM。至今已成功地用小RNA病毒如柯萨其病毒B1、SAIDSD病毒及HTLV-1型病毒造成多发性肌炎样动物模型^〔3～5〕。其中某些小RNA病毒的结构与组氨酰tRNA（Jo-1抗原）相似，能诱导产生Jo-1抗体，而Jo-1抗体一般只出现在HLA-DR3和／或HLA-DRW6人群中。Marinos^〔4〕用某些逆转录病毒诱发猴的PM样模型时，仅发现部分动物诱发成功，考虑可能与基因有关。综上所述，病毒可能通过分子模拟机制，诱导机体产生抗体，在一些易感人群中导致PM／DM的发生。

　　1．4　PM／DM与肿瘤的关系　PM／DM常与恶性肿瘤的发生有关。国内报道DM伴发恶性肿瘤的频率约为8％，国外报道其发生率高达10％～40％，PM合并肿瘤的发病率较DM低，约为2．4％。50岁以上患者多见，肿瘤可在PM／DM症状出现之前、同时或其后发生。好发肿瘤类型与正常人群患发肿瘤类型基本相似。

　　2 发病机制

　　PM／DM常合并有其它自身免疫性疾病，对激素及免疫抑制剂有效，血清中可检测到自身抗体，故目前多认为是一组自身免疫性疾病，研究发现PM较DM纤维易发生坏死及再生，而DM更易使血管受累和发生肌束萎缩^〔6〕。通过免疫学研究证明体液免疫在DM中占主导地位，而PM则以细胞免疫反应为主。

　　2．1　伴发其它免疫性疾病　PM／DM易与其它免疫性疾病合并发生，有报道315例肌炎患者，80例（19％）伴有一种或一种以上其它免疫性疾病，最常见的为SLE，其他还有类风湿性关节炎、SScl、DLE、自身免疫性甲状腺病、胰岛素依赖型糖尿病^〔7〕。

　　2．2　细胞免疫　PM／DM存在着细胞免疫异常。近年来，由于免疫组织化学技术和超微结构技术的应用，人们对细胞免疫在PM／DM发病机制中的作用有了进一步认识。

　　2．2．1　PM／DM外周血单核细胞（PBMC）的单克隆抗体的研究　Iannone等^〔8〕研究发现在PM／DM的PBMC中CD8＋CD28＋T细胞降低，CD28为T细胞表面特异性标记，CD8＋CD28－表达细胞毒性T细胞；CD8＋CD28－表达抑制性T细胞。PM仅显示CD8＋CD28＋T细胞低于正常人，而DM则显示CD8＋CD28＋、CD8＋CD28－T细胞均低于正常人和PM患者。PM／DM中HLA-DR＋、CD25＋（IL-2）、LFA-1均升高，且PM患者明显高于DM。

　　Robert等^〔9〕发现在PM中可溶性IL-2R、IL-2（CD25）、IL-1α均升高，其指数与CPK水平及临床活动成正比，IL-2可作为T细胞早期活化标志。

　　目前对T细胞早期活化标志的了解尚不多，主要有TaL（CD26＋）和TLiSci（TLingagespecific），几乎所有对回忆抗原的记忆反应都存在于CD26＋细胞中，TLiSci被认为是一种对产生细胞毒极为重要的识别因子，抗TLiSci抗体在体外可抑制细胞毒性淋巴细胞。Miller发现活动期PM／DM患者CD26＋细胞及TLiSci均高于正常对照组，而DM患者的TLiSci细胞明显低于PM^〔10〕。以上资料说明活性淋巴细胞（主要为T细胞）在PM／DM中发挥重要作用，经进一步分析在PM中起主要作用的乃是细胞毒性T细胞。

　　2．2．2　PM／DM肌组织的免疫组织化学研究　Rowe早在1981年就发现PM／DM病肌中主要为活化的T细胞。这说明T细胞与肌肉受损有关。近年来，对PM／DM肌组织进行免疫组织化学及超微结构研究。发现在PM患者肌肉内的血管壁均有细胞间黏附分子1（ICAM-1）表达。几乎所有受炎症侵袭的肌肉中，单核细胞表面均有LFA-1。ICAM-1与LFA-1结合有利于CD28＋T细胞向肌组织移动，增强淋巴细胞与肌组织的接触，故所见肌组织中大多为CD8＋T细胞，从而通过T细胞介导的细胞毒机制损伤肌组织^〔7〕。另发现少数PM患者肌组织中有大量受体的自身侵袭性肌毒性T细胞，其中主要CD3＋T细胞，这类细胞与CD8＋T细胞功能相似，能主动侵袭肌纤维。从超微结构方面观察，两者与肌膜的接触过程很相象^{〔11，12〕}。在DM中受侵袭的肌膜中见B细胞及CD4＋T细胞增多，CD4＋／CD8＋比例增高，而未坏死的肌纤维上无淋巴细胞侵袭。B细胞及CD4＋T细胞并不包围、侵袭和破坏肌纤维。其发病机制可能为抗体与肌肉内微血管中成分结合，通过激活补体旁路使补体C5b-9（攻膜复合物）作用于微血管壁，这与早期即见毛细血管壁有免疫球蛋白沉积、微小栓塞形成、造成肌肉坏死相一致^{〔13，14〕}。故DM的发病机制类似体液免疫介导的血管炎疾病。

　　2．3　体液免疫　大多数PM／DM患者体内能检测到自身抗体，其中35％～40％为肌炎特异性抗体（MSA）。MSA中主要发现的有抗Jo-1抗体，抗Mi-2抗体，抗PL-7抗体，抗tRNA抗体。其它非特异性肌炎抗体主要为：抗nRNP抗体，抗Ro／La抗体，抗PM／Scl抗体等。现研究最深入的为抗Jo-1抗体，它能作于组氨酰tRNA合成酶，故又名抗合成酶抗细胞浆抗体。在PM中其阳性率为25％～40％左右，在DM中的阳性率为5％左右，并发间质性肺病（ILD）的患者抗核抗体阳性率高达50％～70％。另外一种MSA抗体为抗Mi-2抗体在DM中常见^〔15〕，而在PM中少见。90％抗Mi-2抗体阳性患者有典型皮损，而且对皮质类固醇激素很敏感，故预后较好。另一组非抗合成酶抗细胞浆抗体是针对颗粒识别信息蛋白（SRP），SRP是由6个蛋白质所构成，保证细胞浆新合成的蛋白向内质网转运，5％的肌炎患者抗SRP抗体阳性。这类患者临床上有严重的肌肉疼痛、心悸和心肌炎，对治疗不敏感，故预后差。抗体在PM／DM中造成肌肉损伤的机制尚不清楚，可能为：（1）补体介导，在DM患者肌肉组织内血管中见补体的攻膜复合物，这种复合物在DM肌组织中很常见，而在PM中极少见；（2）交叉反应，抗体特别是MSA作用于细胞浆的某些蛋白，一些病毒在胞浆内进行复制，被MSA当作抗原识别，产生免疫反应，从而造成肌肉损伤。

　　3 治疗

　　皮质类固醇激素是治疗PM／DM的首选药物。但大约有20％患者对类固醇治疗无效或不能耐受。近年来，选用细胞毒性免疫抑制剂与皮质类固醇激素合用，治疗难治性肌炎患者。首选为氨甲喋呤（MTX），其次考虑使用硫唑嘌呤、环磷酰胺及环孢菌素A等。目前有学者主张采用环磷酰胺冲击疗法，疗效明显，起效快而且副作用小。也有学者提出使用血浆交换及白细胞去除方法治疗，但疗效尚不肯定。对于难治性或危及生命的PM／DM患者，有学者提出使用全身放疗（TBI）。其作用机制是通过抑制周围淋巴细胞数量，从而影响其功能。现有许多研究者采用静脉注入大量人体免疫球蛋白进行治疗^{〔16，17〕}，其机制为：（1）抑制B细胞产生有交叉反应基因型的自身抗体；（2）抑制T细胞介导的细胞毒作用；（3）对有血管病变的DM患者可改善血管壁病变。雷公藤兼有免疫抑制及糖皮质激素两者的作用特点，故可应用。我们的实验研究发现中药青蒿琥酯对肌炎样动物模型有明显治疗作用，可能是通过提高Ts细胞活性，抑制IL-2、IL-1的分泌而发挥免疫抑制作用。根据以上研究认为，某些中药可替代激素治疗轻型PM／DM患者或作为维持治疗的药物，当与皮质类固醇激素联合使用时，可减少激素用量，从而降低其副作用。　参考文献略  〔收稿：1998-07-03〕