多发性肌炎发病机制研究进展-研究动态

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多发性肌炎发病机制研究进展

www.jibing.com 2010年11月23日中华肌病网

多发性肌炎发病机制研究进展

特发性炎性肌病( IIMs)包括多发性肌炎( PM) 、皮肌炎(DM)和散发性包涵体肌炎( sIBM) 。由于时代局限,Bohan和Peter认为多发性肌炎是无皮肤改变的皮肌炎,现在认为多发性肌炎是细胞免疫为主的自身免疫性可治性疾病,同皮肌炎有着不同的免疫机制和病理改变。现将多发性肌炎的相关研究进展做一综述。

一、多发性肌炎的病因学研究免疫

多发性肌炎病因尚未明确,可能同病毒感染有关。普遍认为病毒感染是多发性肌炎发病的“导火索”,引发自身免疫反应,导致肌纤维变性、坏死。但是目前尚未没有找到病毒直接感染的证据: 在肌炎患者肌纤维中找到病毒的DNA 或RNA,并找到病毒基因表达的蛋白。虽然Douche - Aourik等[ 1 ]在肌炎患者肌肉标本中发现肠道病毒RNA持续存在,但未发现蛋白表达。另一项研究使用PCR方法在8例肌炎患者肌肉活检组织中1例发现B19DNA,但使用免疫组化染色未发现病毒蛋白表达。有研究发现[ 2 ] TT病毒感染的肌炎患者临床症状比无TT病毒感染更重些。即使肌炎发病同病毒感染有关,那么它们是哪些病毒,它们在肌纤维的受体是什么及如何作用和启动自身免疫系统等等一系列问题有待进一步研究。多发性肌炎患者有遗传易感性,具有特殊HLA亚型的人种容易患病。高加索人HLA亚型HLA - DRB13 03,朝鲜人HLA亚型HLA - DRB1 3 14 是肌炎发病的危险因素。HLA811AH等位基因是欧洲裔美国人发生肌炎的危险因素,而非洲裔美国人肌炎发病同该等位基因没有相关性,但是HLA -DRB13 0301是他们发生肌炎共同的危险因子[ 3 ]。

二、多发性肌炎的发病机制

多发性肌炎是细胞免疫性损害为主的疾病,浸润肌纤维内膜的炎性细胞以CD8 + T细胞和巨噬细胞为主。其发病机制可能是这样的:树突细胞( dendritic cells,DCs)吞噬抗原,在MHC - Ⅰ、MHC - Ⅱ、辅助刺激分子和细胞因子等辅助下,将抗原递呈幼稚T细胞,使之成为记忆T细胞,最后作用到肌纤维及其毛细血管内皮细胞,导致肌纤维变性、坏死。

1. 树突细胞(DCs)作用: DCs是唯一有能力激活幼稚T细胞和记忆T细胞的细胞,也称特异抗原递呈细胞(APCs) 。研究发现在多发性肌炎肌内膜浸润细胞中有大量幼稚DCs[ 4 ]。幼稚DCs有效地从外周组织中捕获抗原多肽,迁移到淋巴器官成熟,DCs使抗原多肽同MHC - Ⅱ抗原分子组成MHC - 肽复合物,将抗原传递给抗原特异性T细胞,启动CD4和CD8细胞增生和成熟。一些炎性细胞因子如IL - 1、TNF -α和GM - CSF促进幼稚DCs成熟。DCs成熟在非淋巴组织开始,在淋巴组织完成。在成熟DCs捕获抗原能力下降,而用来有效抗原递呈的分子表达水平上调。多发性肌炎中浸润单核细胞表达MHC - Ⅰ、MHC - Ⅱ、黏附分子和协同刺激分子。一些浸润单核细胞具有DCs的形态。通过表达MHC - Ⅰ、MHC - Ⅱ、黏附分子(CD54) 、协同刺激分子(CD80, CD86,和CD40) 、细胞因子( IL - 1, IL - 12)和趋化因子受体(CCR7) ,能够有效传递抗原、作用并激活幼稚T细胞。

2. MHC - Ⅰ抗原作用:人类MHC - Ⅰ抗原基因主要位于6号染色体,MHC - Ⅰ抗原由跨膜糖蛋白,β2微球蛋白和一个短残端组成。MHC - Ⅰ抗原基因在大多数成人组织中表达,但是不同组织中表达水平差异很大。在免疫系统的组织和细胞中MHC - Ⅰ抗原高水平表达,但是在大脑皮质、小脑、交感神经节、垂体、甲状腺、甲状旁腺、胰腺和骨骼肌MHC - Ⅰ抗原很少或不表达。MHC - Ⅰ抗原过度表达对多发性肌炎患者致病有重要作用。肌炎患者肌纤维弥漫表达MHC - Ⅰ抗原,甚至在无淋巴细胞浸润的区域也是如此。CD8 + T细胞必须在MHC - Ⅰ抗原参与下,形成MHC - Ⅰ/ CD8 +复合体,作用肌细胞和肌纤维毛细血管内皮细胞,产生免疫损伤。在多发性肌炎患者肌纤维、浸润单核细胞和DCs均表达MHC - Ⅰ、MHC - Ⅱ抗原,在MHC - Ⅰ辅助下DCs同细胞毒性T细胞发生作用,在MHC - Ⅱ辅助下DCs同辅助T细胞发生作用。多发性肌炎MHC - Ⅰ抗原表达甚至早于炎细胞浸润出现,并且在没有明显炎细胞浸润情况下已经出现临床症状[ 5 ]。在转基因动物模型研究中,小鼠骨骼肌MHC - Ⅰ抗原表达上调,发现MHC - Ⅰ抗原过度表达导致小鼠肌纤坏死,同肌炎患者临床和病理改变相似,而且MHC - Ⅰ抗原表达出现在肌纤维发生明显组织学改变之前[ 6 ] 。表明MHC - Ⅰ抗原在多发性肌炎发病早期就参与,甚至可以不依赖淋巴细胞发挥作用,提示肌炎发病还存在非免疫内源性作用机制。其作用机制可能是通过MHC - Ⅰ抗原过度表达会干扰一些细胞生存非常重要的蛋白的合成、MHC - Ⅰ抗原同胰岛素、胰高血糖素和表皮生长因子的受体相互作用和MHC - Ⅰ抗原过度表达会干扰其他分子的功能等环节发挥作用。

3. 细胞因子、趋化因子和辅助刺激因子:肌炎发病需要许多细胞因子、趋化因子和辅助刺激因子协助[ 7 ]。细胞因子如IL - 1、TNF -α和GM - CSF促进幼稚DCs成熟。多发性肌炎的肌纤维表达一些细胞因子( IL - 6, IL - 15, GM - CSF, TNF-α和IL - 1α)和趋化因子( IL - 8,MCP - 1) ,促进抗原递呈。TNF -α对肌肉损害起到一定作用, TNF - α在INF - γ辅助下抑制肌纤维再生,损害现有的肌纤维,导致肌肉变性、坏死、萎缩。辅助刺激因子(CD80 /CD86)作用是促进辅助T细胞(Th)增生,并产生细胞毒性T细胞( Tc) 。成熟DCs表达辅助刺激因子(CD80 /CD86) ,而肌细胞没有表达,结果肌细胞不能刺激幼稚T细胞增生,只能同被激活的记忆T细胞作用,产生细胞免疫损害。成熟DCs将抗原递呈幼稚T细胞需要辅助刺激因子(CD80 /CD86)参与,否则出现免疫耐受。有研究发现,多发性肌炎特征性病理改变炎细胞主动侵入非坏死肌纤维同CXCL10和CCL2 上调相关[ 8 ]。

4. 基质金属蛋白酶(MMPs) 作用: 基质金属蛋白酶(MMPs)是一组约23个钙子依赖的含锌蛋白酶,在多发性肌炎发病过程中发挥重要作用。其活性受MMPs组织抑制因子( TIMPs)调节。MMPs过多导致细胞外基质降解、组织、细胞侵入,而TIMPs过多导致间质纤维化。在多发性肌炎,MMPs增多降解细胞外基质有利于单核细胞在肌纤维周围和肌纤维内浸润。Choi YC等在肌炎的正常肌纤维、CD8 + T细胞侵入、CD8 + T细胞未侵入的MHC - Ⅰ阳性肌纤维均发现MMP - 2、MMP - 9表达。通过PCR方法发现肌炎患者肌纤维MMP -1、MMP - 9的mRNA表达显著升高,使用免疫印记和原位杂交方法发现MMP - 1、MMP - 9表达也相应提高,使用免疫组化染色发现MMP - 1可能位于肌纤胞膜附近,MMP - 9主要位于浸润的T淋巴细胞中。

5. 肌纤维凋亡:在肌炎的肌纤维没有发现特征性凋亡现象,提示肌炎的肌纤维或浸润单核细胞中有抗凋亡分子存在。Nagaraju K等使用激光捕捉显微镜在肌炎患者肌纤维及浸润淋巴细胞中均发现有抗凋亡分子FL IP表达。同时在体外实验中,培养的肌细胞在致炎因子作用下也表达抗凋亡分子FL IP,而用反寡义核苷酸抑制FL IP,则可以发现凋亡现象。多发性肌炎的肌纤维和浸润的单核细胞通过表达抗凋亡分子影响Fas信使通路,最终避免出现凋亡。但是多发性肌炎还是出现肌纤维坏死,提示可能有其他凋亡通路存在。一般认为肌纤维内毛细血管病变是皮肌炎的典型病理改变。但研究发现多发性肌炎患者肌纤维内血管也发生改变,毛细血管比正常人在数量上和血管直径上都减少。多发性肌炎的肌肉内毛细血管出现明显的形态学变化。提示多发性肌炎发病有血管因素参与。

三、自身抗体与多发性肌炎

近年对肌炎自身抗体的认识逐渐增多,约60%肌炎患者可以找到自身抗体。自身抗体包括肌炎特异性抗体(MSAs)和肌炎相关性抗体(MAAs) 。根据自身抗体将肌炎分为许多综合征,其中抗合成酶综合征是最常见的亚型,其临床表现是肌炎、间质性肺炎、关节炎和雷诺现象。约60% ～80%抗合成酶综合征患者有抗组氨酰tRNA合成酶(Jo - 1) 。自身抗原如何成为免疫反应对象还不清楚,目前主要以研究Jo - 1为突破口。有以下假说: ①分子模拟假说,认为Jo - 1同微小病毒RNA有结构上同源性,使自身免疫系统失去对Jo - 1的免疫耐受,发生免疫反应; ②抗Jo - 1抗体是针对抗病毒蛋白的抗体的抗独特型反应的结果; ③Jo - 1被环境因素如药物所修饰,引发免疫反应; ④Jo - 1被一些酶分解后产生具有免疫源性的产物。自身抗体如何在肌炎发病中发挥作用,研究主要集中在Jo - 1上。在体外试验中发现抗Jo - 1抗体能够抑制tRNA酶的活性, Jo - 1的片段具有化学因子的作用等可能是Jo - 1产生病理损害的作用机制。在肌肉中存在的自身抗原在其他组织中也可以找到,这可能是肌炎患者骨骼肌以外损害的原因。这些自身抗体同患者特征性临床表现紧密相关,可以对肌炎的诊断和分类提供有用的信息,同时对患者的治疗、预后有一个准确的判断。例如抗信号识别颗粒抗体阳性的肌炎患者常常症状重,对激素治疗不敏感。

四、多发性肌炎的诊断标准和分类

1975年Bohan和Peter提出多发性肌炎和皮肌炎诊断标准: ①肢带肌、颈前肌对称无力,病程持续数周到数月,有/无吞咽困难、呼吸肌受累; ②肌肉活检:肌纤维坏死,炎细胞浸润,束周肌萎缩; ③血清CK升高; ④肌电图:肌源性损害; ⑤皮肤改变。随着研究进展,该标准已经不能准确诊断特发性炎性肌病,需要制定新的标准已经达到共识。1991年Dalakas提出以肌肉活检结果为主的新标准。Chahin N 在回顾分析107例肌肉活检诊断多发性肌炎和散发性包涵体肌炎的临床表现,肌肉活检及随访等治疗,发现肌肉活检诊断多发性肌炎和散发性包涵体肌炎阳性率为85%左右。2003年Dalakas又提出CD8 /MHC - Ⅰ复合物是多发性肌炎和包涵体肌炎特异性标志,建议将其引入多发性肌炎诊断标准中。同时Bohan和Peter提出特发炎性肌病分类标准: ①原发性多发性肌炎;②原发性皮肌炎; ③同肿瘤相关的皮肌炎(肌炎) ; ④同血管炎相关的儿童性皮肌炎(肌炎) ; ⑤同胶元血管病相关的多发性肌炎/皮肌炎。由于时代局限当时没有将包涵体肌炎分离出来。后来有学者提出改良Bohan和Peter分类标准,将包涵体肌炎分离出来。近年来随着对血清肌炎特异自身抗体(MSAs)和肌炎相关自身抗体(MAAs)的认识和研究,提出新的血清学分类标准,但由于改标准检查费用高,而且检测方法没有标准化,目前也没有普及。多发性肌炎研究最大突破是改变以前认为单纯多发性肌炎是最常见类型的认识。现在研究发现重迭性肌炎(OM)是临床最多发的类型,肌炎是多系统的疾病,肌肉只是受累器官之一,单纯多发性肌炎非常少见。随着对多发性肌炎发病机制的研究深入,对多发肌炎诊断将更准确、分类更科学,不久必将带来多发性肌炎治疗上的突破。

参考文献
1 　Douche - Aourik F, BerlierW, Feasson L, et al. Detection of enterovirus in human skeletalmuscle from patientswith chronic inflammatory muscle disease or fibromyalgia and healthy subjects. J Med Virol,2003, 71 (4) : 540 - 547
2 　Gergely P J,Blazsek A, Danko K, et al. Detection of TT virus in patientswith idiopathic inflammatory myopathies. Ann N Y Sci, 2005,1050: 304 - 13
3 　Terrance P O, Lisa G R, GulnaraM, et al. HLA Polymorphisms in African AmericansWith Idiopathic InflammatoryMyopathy. Arthritis &Rheumatism, 2006, 54 (11) : 3670 - 3681
4 　Page G, Chevrel G, Miossec P. Anatomic localization of immature and mature dendritic cell subsets in dermatomyositis and polymyositis.Arthritis Rheum, 2004; 50 (6) : 199 - 208
5 　Nyberg P,Wikman AL, Nennesmo I, et al. Increased exp ression of interleukin 1alpha andMHC class I in muscle tissue of patients with chronic, inactive polymyositis and dermatomyositis. J Rheumatol,2000, 27 (4) : 940 - 948
6 　Nagaraju K, Raben N, Loeffler L, et al. From the cover: conditional up regulation ofMHC class I in skeletalmuscle leads to self - sustaining autoimmune myositis and myositis - specific autoantibodies. ProcNatl Acad Sci USA, 2000, 97 (16) : 9209 - 9214
7 　Choi YC, DalakasMC: Exp ression ofmatrixmetallop roteinases in the muscle of patientswith inflammatorymyopathies. Neurology, 2000, 54(1) : 65 - 71
8 　De Paepe B, Creus KK,De Bleecker JL. Chemokines in idiopathic inflammatorymyopathies. Front Biosci, 2008, 13: 2548 - 2577