皮肌炎和多发性肌炎病因和发病机制的研究进展-研究动态

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皮肌炎和多发性肌炎病因和发病机制的研究进展

www.jibing.com 2010年12月16日中华肌病网

皮肌炎和多发性肌炎的病因和发病机制的研究进展

赵肖庆郑捷

摘要皮肌炎和多发性肌炎的发病有一定的遗传倾向,但在不同的人群中并不相同。感染可能会引起皮肌炎和多发性肌炎的发病。肿瘤与皮肌炎和多发性肌炎相关。皮肌炎的原发损害可能在毛细血管,多发性肌炎主要是由肌肉内浸润的细胞毒性Ｔ细胞杀伤肌细胞。目前认为这个杀伤机制主要是通过穿孔素和颗粒酶。主要组织相容性复合体Ⅰ类分子表达异常对于肌炎的发生有重要作用。

关键词皮肌炎多发性肌炎病因

皮肌炎(ＤＭ)和多发性肌炎(ＰＭ)都属于特发性炎症性肌病(ＩＩＭ),其共同特点是病因不明的慢性肌肉炎症以及由此而产生的肌无力症状,ＤＭ还有其特征性的皮肤损害。与大多数自身免疫性疾病一样,ＤＭ与ＰＭ的发病是具有遗传易感性的个体在环境因素的作用下引起的。近来组化技术、遗传学方法和免疫学技术的发展促进了对ＤＭ和ＰＭ发病机制的了解。

一、多发性肌炎、皮肌炎病因

(一)遗传因素: 1.人类白细胞抗原(ＨＬＡ)表型与ＩＩＭ的关联:Ｒｉｄｅｒ等[1]报道ＨＬＡＤＲＢ1 0301、与之连锁的ＤＱＡ1 0501以及第一个超变区有9ＥＹＳＴＳ13序列的ＤＲＢ1与白种人的ＩＩＭ有关联。在韩国人的ＩＩＭ患者中,尽管其临床特征、自身抗体均与白人一致,但并不能发现与疾病关联的ＨＬＡＤＲＢ1或ＤＱＡ1位点;相反,在缺乏肌炎特异性抗体的韩国患者中,ＤＲＢ1 14是一个保护性因子。在白人中未能发现Ｇｍ表型与ＩＩＭ有关联,但在韩国人中,Ｇｍ21是一个保护性因子。Ｉｃｈｉｋａｗａ等[2]报道了在日本人中ＤＭ和ＰＭ与ＨＬＡ单倍型的关联。在ＤＭ患者中ＨＬＡＤＲＢ1 1302-ＤＱＡ1 0102-ＤＱＢ1 0604单倍型的出现频率(42 1%)明显高于正常对照(17 7%)和ＰＭ患者(9 4%)。并且ＰＭ伴肺间质损害的患者中的ＨＬＡＤＲＢ1 0405-ＤＱＡ1 03-ＤＱＢ1 0401单倍型的出现频率(50 0%)明显高于正常对照(17 7%)和ＰＭ不伴肺间质损害的患者(5 5%)。

2.非ＨＬＡ基因与ＤＭ和ＰＭ的关联:一些与其它自身免疫性疾病相关的基因多态性与ＤＭ和ＰＭ也有关联,包括编码免疫球蛋白重链、细胞因子及其受体的基因多态性。

Ｒｉｄｅｒ等[3]在250例儿童患者和471名正常对照中分析了编码ＩＬ-1受体拮抗剂(ＩＬ-1Ｒａ)基因的可变数量串联重复(ｖａｒｉａｂｌｅｎｕｍｂｅｒｔａｎｄｅｍｒｅｐｅａｔ,ＶＮＴＲ)的多态性,发现编码ＩＬ-1Ｒａ的ＩＬ-1ＲＮＡ1等位基因与白种人的儿童ＤＭ有关联。而在非洲裔美国人中,Ａ3等位基因可能是风险因子。Ｐａｃｈｍａｎ等[4]报道在儿童ＤＭ中肿瘤坏死因子α(ＴＮＦα)的启动子区域的ＴＮＦα-308Ａ等位基因比正常对照更常见,携带ＴＮＦα-308Ａ等位基因的患者需要更长时间的免疫抑制剂治疗,更可能发生钙化,毛细血管闭塞也更常见,外周血单核细胞在体外的ＴＮＦα分泌增加,肌肉活检标本中ＴＮＦα表达比携带ＴＮＦα-308Ｇ等位基因的对照要高(Ｐ=0 001)。另外,Ｉｃｈｉｋａｗａ等[5]报道了1例ＤＭ患者存在补体Ｃ9的遗传缺陷,推测补体的缺陷可能与ＤＭ的发病有关。

(二)环境因素:

1.感染:很多ＤＭ或ＰＭ患者在发病前有前驱感染史,亦有ＰＭ与病毒感染相关的报道。①细小病毒Ｂ19:Ｃｒｏｗｓｏｎ等[6]报道了ＤＭ患者在发病前有细小病毒Ｂ19的前驱感染史,并且在患者的皮肤中用ＰＣＲ方法检测到细小病毒Ｂ19的基因,而正常对照中未检测到,因此推测细小病毒Ｂ19的感染在ＤＭ的发病中可能起作用。②丙肝病毒:Ｖｉｌｌａｎｏｖａ等[7]在1例有肌炎症状的丙型肝炎患者的肌肉中发现有Ｔ细胞浸润和主要组织相容性复合体(ＭＨＣ)Ⅰ类分子表达上升,还发现存在丙型肝炎的ＲＮＡ,因此推测丙肝病毒参与了肌炎的发病。③Ｚｏｌｌ等[8]将柯萨奇病毒-Ｂ1导入小鼠,造成了与人类肌炎相似的临床和病理改变,Ｄａｖｉｓ用流感Ｂ病毒接种到小鼠中,使小鼠产生了肌炎的病理表现[9]。

因此有理由相信病毒感染(包括柯萨奇病毒、丙肝病毒、流感病毒、人Ｔ细胞淋巴瘤病毒-1、ＥＢ病毒和ＨＩＶ)可能与ＰＭ或ＤＭ的发病有关。但Ｌｅｆｆ等[10]在44例ＩＩＭ患者的肌肉中用ＰＣＲ方法寻找柯萨奇病毒、流行性腮腺炎病毒、脑心肌炎病毒(ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｏｃａｒｄｉｔｉｓｖｉｒｕｓ)、腺病毒、人Ｔ细胞淋巴瘤病毒和人免疫缺陷病毒,均未找到上述病毒的基因,因此认为肌炎并不是病毒持续存在的后果,而病毒感染可能是触发肌炎的因素之一。另外,Ｐｈｉｌｌｉｐｓ等[11]报道在ＤＭ患者中,不管是肌炎还是皮损都在夏季容易复发,但ＰＭ患者并无明显的好发季节,说明在静止期的感染和日晒可能是ＤＭ患者肌肉和皮肤炎症的触发因素,但在ＰＭ患者中其作用要小一些。

2.非感染性环境因素:有相当多的非感染性环境因素被认为与肌炎的发病有关,其中Ｄ-青霉胺引起的肌病与ＰＭ很相似,但这些患者与特发性肌炎患者的遗传风险因子并不相同,提示遗传因素与环境因素的相互作用在肌炎的发病中相当重要[12]。此外,还有糖皮质激素、齐多夫定和3-羟-3-甲基戊二酰辅酶Ａ还原酶(ＨＭＧＣｏＡ还原酶)抑制剂也会诱发肌病,尽管他们在临床上与特发性肌炎相似,但在组化上仍可区别。此外,还有其他的非感染性环境因素,如硅胶被认为与肌炎的发病有关,但仍需更多证据支持。

(三)与肿瘤的关系:

ＤＭ和ＰＭ与恶性肿瘤的关联早有报道,但ＰＭ与ＤＭ与肿瘤的关联程度、ＰＭ和ＤＭ患者所患肿瘤的类型分布以及与肿瘤相关的风险因子的报道并不一致。Ｓｉｇｕｒｇｅｉｒｓｓｏｎ等[13]报道,ＰＭ患者患恶性肿瘤的概率是正常对照的1 8倍,ＤＭ患者患恶性肿瘤的概率是正常对照的2 4倍,ＰＭ和ＤＭ患者所患肿瘤的类型分布与人群中的肿瘤类型分布大致相同。Ｓｔｏｃｋｔｏｎ等[14]在苏格兰人群中的调查显示ＰＭ和ＤＭ患者的标准化发病比(ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｉｏｓ)分别为2 1和7 7,在ＤＭ患者中,肺癌、宫颈癌和卵巢癌的发病率明显升高,在ＰＭ患者中,霍奇金病的发病率明显升高。Ｃｈｅｎ等[15]在台湾143例特发性炎症性肌病患者中发现13%的肿瘤患病率,其中大部分是ＤＭ患者,鼻咽癌是最常见的肿瘤,发病年龄大于45岁和男性患者有更高的伴发肿瘤的机会,伴肺间质病变的患者肿瘤的发生率要低(Ｐ<0 001)。Ａｎｇ等[16]报道在新加坡的ＤＭ患者中,42 8%伴发恶性肿瘤,其中约50%为鼻咽癌,没有肌炎表现的患者的肿瘤发病率要显著低于有肌炎表现的患者。在一些伴发恶性肿瘤的ＰＭ和ＤＭ患者中,切除肿瘤后皮肤和肌肉表现都可以彻底消失,而肌炎的复发往往是肿瘤复发的先兆,这点亦有力地支持肿瘤与ＤＭ或ＰＭ的关联。目前对肿瘤与肌炎关联的机制尚不明了。

二、多发性肌炎、皮肌炎发病机制

(一)ＤＭ和ＰＭ在毛细血管损害上的差异:

目前认为ＤＭ的原发损害在毛细血管。ＤＭ肌肉中的毛细血管密度明显低于正常对照,毛细血管内皮细胞明显增厚,在电镜下主要为微管网状结构,而丧失了正常内皮细胞的质膜结构,胞浆中细胞器也有异常,甚至在正常肌肉的毛细血管壁上亦有补体和免疫球蛋白的沉积,毛细血管肿胀;伴肿瘤ＤＭ的毛细血管改变较轻,而ＰＭ无上述异常。ＤＭ的淋巴细胞浸润在血管周围以Ｂ细胞为主,在肌束膜和肌内膜中以Ｔ细胞为主,其中又以ＣＤ4+Ｔ细胞为主。因此,目前大多数学者认为ＤＭ的病理改变始于免疫复合物(ＩＣ)在血管壁的沉积或对血管内皮细胞的直接损伤。此外,ＤＭ的皮损在组织学上与红斑狼疮无法区分,由于ＩＣ在红斑狼疮中的重要性,这点也支持ＩＣ在ＤＭ发病中的作用[17]。

ＰＭ并无明显的毛细血管改变,血管周围的细胞浸润也不显著,且Ｔ细胞浸润在肌束膜和肌内膜更为显著,即使在无坏死的肌纤维周围也有Ｔ细胞和巨噬细胞浸润,Ｔ细胞以ＣＤ8+细胞为主,这些细胞毒性Ｔ细胞被认为是导致肌细胞损伤的效应细胞。(二)Ｔ细胞在ＤＭ和ＰＭ中的作用:细胞毒性Ｔ细胞杀伤靶细胞主要有两种机制:通过Ｆａｓ/ＦａｓＬ信号传导途径诱导靶细胞凋亡及通过穿孔素和颗粒酶(ｇｒａｎｚｙｍｅ)杀伤靶细胞。ＰＭ患者的细胞毒性Ｔ细胞可能通过后一途径杀伤肌细胞。Ｎａｇａｒａｊｕ等[18]检查了4例ＰＭ患者的肌肉标本,发现Ｆａｓ在大部分的肌细胞和淋巴细胞中都有表达,ＦａｓＬ在变性的肌细胞和浸润的单核细胞中有表达,但用敏感的末端脱氧核苷酸转移酶介导的ｄＵＴＰ缺口末端标记(ＴＵＮＥＬ)技术并未发现肌细胞凋亡。他们又检测了一个抗凋亡分子ＦａｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｄｅａｔｈｄｏｍａｉｎｌｉｋｅＩＬ-1-ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｐｒｏｔｅｉｎ(ＦＬＩＰ)的表达,发现ＰＭ患者的肌细胞和浸润淋巴细胞都有ＦＬＩＰ的表达,正常肌肉组织用炎性细胞因子刺激后也有ＦＬＩＰ的表达,用ＦＬＩＰ的反义寡核苷酸能明显增加肌细胞凋亡。由此可以推论:ＰＭ患者的肌肉处于一种炎性环境下,肌肉通过表达抗凋亡蛋白ＦＬＩＰ而获得对Ｆａｓ介导的凋亡的抵抗,细胞毒性Ｔ细胞损伤肌细胞并非通过Ｆａｓ介导的凋亡途径。Ｇｏｅｂｅｌｓ等[19]研究了穿孔素在ＰＭ和ＤＭ患者中的表达,发现ＤＭ患者的穿孔素在Ｔ细胞中弥漫性分布,但在ＰＭ患者中,与肌细胞接触的ＣＤ8+Ｔ细胞中,43%的细胞中的穿孔素呈偏向性分布,集中于与肌细胞接触的一侧。由此推测:ＤＭ中的穿孔素在Ｔ细胞中的弥漫性分布代表Ｔ细胞的非特异性活化;ＰＭ中的穿孔素在Ｔ细胞中的偏向性分布提示Ｔ细胞识别肌细胞表面的抗原,分泌穿孔素杀伤肌细胞。

(三)ＰＭ和ＤＭ肌肉中的ＭＨＣ分子的表达异常:

在ＤＭ和ＰＭ患者的肌肉中往往有ＭＨＣ分子的表达异常,主要是ＭＨＣ-Ⅰ类分子的表达异常。正常的肌肉组织低表达ＭＨＣ-Ⅰ类分子,在ＤＭ和ＰＭ患者肌肉中都有ＭＨＣ-Ⅰ类分子表达的增加,但ＭＨＣ-Ⅰ类分子在两者中的分布是不同的,在ＤＭ中,ＭＨＣ-Ⅰ类分子表达的增加主要见于肌束膜周围、萎缩的肌纤维周围和细胞浸润的区域;而在ＰＭ中,ＭＨＣ-Ⅰ类分子的表达呈普遍性增加,甚至在无炎性细胞浸润的区域亦有ＭＨＣ-Ⅰ类分子表达的增加[20]。Ｅｎｇｌｕｎｄ等[21]发现在ＤＭ和ＰＭ患者的肌肉中都有ＭＨＣ-Ⅰ类和ＭＨＣ-Ⅱ类分子的表达,并且与炎性细胞浸润无关,提示ＤＭ和ＰＭ患者的ＭＨＣ分子表达异常可能是ＤＭ和ＰＭ发病和维持肌肉炎症的重要因素,而不是继发于炎性细胞浸润。

(四)Ｂ细胞在ＤＭ和ＰＭ中的作用:

Ｂ细胞在肌炎中的作用尚有争议。Ｏ′Ｇｏｒｍａｎ等[22]认为未经治疗的儿童ＤＭ外周血中的Ｂ细胞比例升高并非由于Ｂ细胞的激活,而是由于外周血中的部分Ｔ细胞和ＮＫ细胞由血中转移到肌肉中,从而使Ｂ细胞的比例增加,故推测Ｔ细胞(特别是ＣＤ8+细胞)和ＮＫ细胞在儿童ＤＭ患者中可能有致病作用。但亦有学者持反对意见,Ｋｉｋｕｃｈｉ等[23]发现ＤＭ患者外周血单个核细胞中ＲＰ105阴性Ｂ细胞的比例显著升高,由于ＲＰ105在激活的Ｂ细胞中消失,所以ＲＰ105阴性Ｂ细胞代表激活的Ｂ细胞,作者认为外周血中激活的Ｂ细胞的增多是ＤＭ的一个特征,激活的Ｂ细胞可能在ＤＭ的发病中有重要作用。

(五)其它:

Ａｒｔｌｅｔｔ等[24]用外周血ＨＬＡＣｗ分析方法检测了26例儿童ＩＩＭ的微嵌合(ｍｉｃｒｏｃｈｉｍｅｒｉｓｍ)情况,所谓的微嵌合是指在子代中携带有来自母亲的细胞。他们发现26例患者中有19例带有微嵌合的等位基因,20例正常对照中只有2例带有微嵌合的等位基因,两者有显著差异。因此,作者认为母体来源的细胞可能在儿童ＩＩＭ的发病中起作用。