专家解析运动神经元病的病因病理-病因

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专家解析运动神经元病的病因病理

www.jibing.com 2012年01月01日中华肌病网

专家解析运动神经元病的病因病理

导读：河南省现代肌病研究中心专家李素琴主任（http://www.jibing.com）：运动神经元病的病因病理是怎样的？（免费咨询：400-706-5616）很多病人都不太清楚，下面为您详细解答：

一、运动神经元病的病因（http://www.jibing.com）

运动神经元病是一系列以上、下运动神经元改变为突出表现的疾病，其中ALS多为散发，少数为遗传型，SMA则多为遗传型。

(一) 运动神经元病的病因 关于本病的病因和发病机制, 有多种假说，主要有遗传机制、氧化应激、兴奋性毒性、神经营养障碍、自身免疫机制、病毒感染及环境因素等说。各种假说均有一定的证据支持，当前较为集中的认识是: 在遗传背景基础上的氧化损害和兴奋性毒性作用共同损害了运动神经元，主要是影响了线粒体和细胞骨架的结构和功能。

1、遗传因素家族性ALS占所有肌萎缩侧索硬化症中的5 %～10 %，具有男女均等发病，起病年龄较轻，肢首发等特点。15 %～20 %的FALS发病与SOD1基因突变有关。目前已知的遗传型ALS的类型和基因位置如表1所示。表1遗传型ALS的类型和基因位置类型缺陷基因位置常染色体显性遗传成人起病 SOD1 21q11.3成人起病NF-H11ALS伴额颞痴呆? 9q21～22 ALS伴额颞痴呆和帕金森病tau 17q21少年起病? 9q34常染色体隐性遗传成人起病SOD1 21q11.3少年Ⅰ型? 15q15～22少年Ⅲ型alsin 2q33其他成人进行性侧索硬化症COX1线粒体注:SOD1为超氧化物歧化酶1;NF-H为神经微丝重链;COX1为细胞色素氧化酶1半数以上的脊肌萎缩症(SMA)患者有家族史, 多数为常染色体隐性遗传，少数儿童型及成人型为常染色体显性遗传或性染色体连锁遗传。运动神经元存活基因(SMN1) 突变是发生SMA的先决条件。成人型SMA有SMN1缺失，也可没有缺失，经典的ALS患者没有SMN 缺失。

2、兴奋性毒性 Olney等在1969年提出了兴奋性毒性(EAA)的概念。越来越多的证据表明，谷氨酸兴奋性毒性能够产生慢性神经元损害，导致一些缓慢进展并与年龄相关的神经系统退行性疾病。在ALS的发病中，谷氨酸是最有可能引起运动神经元兴奋性毒性的递质，在ALS患者中存在兴奋性毒性反应的证据。体外体内试验均发现，谷氨酸的兴奋毒性可能参与了ALS的病变过程。早在1987年,Plaitakis报道ALS患者血清中谷氨酸(Glu)水平较对照组明显增高，提示ALS口服谷氨酸清除机制异常，提出这种非神经组织中谷氨酸异常可能与它的全身转运障碍有关。随后RothStein等发现ALS患者脑脊液中谷氨酸、天门冬氨酸(ASP)含量明显增高。1988年,Plaitakis 等又发现ALS患者部分中枢神经系统区域谷氨酸水平明显减少，除 ASP减少外，其他的氨基酸水平无改变。Glu 兴奋性神经毒性可能参与ALS的发病，在病理组织学上也有证据。ALS尸检发现脊髓颈腰段及脑中谷氨酸减少，反映神经元的死亡及过量的释放。进一步研究，检测ALS患者脑组织中Glu含量明显下降，但脑脊液中Glu及Asp的水平升高,ALS患者脑组织的突触小体中谷氨酸也有下降，这些发现提示EAA可能与ALS发病有关。

谷氨酸兴奋性中毒引起ALS运动神经元损伤的作用机制不明，可能与以下因素有关: (1) 突触前膜对兴奋性氨基酸过度释放或摄取异常，导致运动神经元突触间隙内源性兴奋性氨基酸增高。(2) 运动神经元兴奋性氨基酸受体数量、组成的异常。ALS 运动神经元的选择性损伤可能说明运动神经元Ca -AMPA KA 受体的数量、组成与其他未受累的神经元不同。例如运动神经元 2 + 上的AMPA 受体主要以“ ”剪接方式存在, 皮层γ氨基丁酸(GABA) 能神经元上的 AMPA 受体 flip - 主要以“ ”剪接方式存在。 flop (3) 钙离子内流与选择性运动神经元损伤有关。目前研究证实无 GluR2 表达的 AMPA 受体可允许钙离子流入细胞内, 而 GluR2 在人类的运动神经元低水平表达。另一方面, 运动神经元缺乏钙离子结合蛋白的表达, 必须依靠线粒体摄取钙离子缓冲细胞内 Ca 负荷, 线粒体功能紊乱 2 + 可能是Ca -AMPA KA 受体介导选择性运动神经元损伤的中心。 2 + (4) Glu 引起神经元NO 合成酶(nNOS) 的激活产生NO 和 ONOO , 对运动神经元产生损伤。(5) 运动神经元保护机制的削弱参与了选择性运动神经元损伤。在 ALS 中没有发生变性的运动神经元表达有高水平的钙离子结合蛋白, 提示钙离子结合蛋白可调节运动神经元的易损伤性。

3、氧化应激许多实验结果证明, 在运动神经元病中存在氧化应激的损害。碳酰蛋白水平和8 羟-2- 脱氢鸟呤是组织氧化损伤的重要指标,前者在肌萎缩侧索硬化患者脑和脊髓水平高于对照组,后者在散发型肌萎缩侧索硬化患者额中皮质中水平也高。ALS 患者的前角细胞的硝化酪氨酸的免疫反应性明显增加, 运动神经元中丙二醛加合物水平高于对照组也是氧化应激的反应。另外,转突变SOD1基因小鼠细胞内维生素E水平下降可能是被用于消除自由基,饮食补充维生素E 则可延迟起病时间。也有病理资料表明 ALS 中肯定存在线粒体结构和功能异常,但不像是线粒体的原发损害,更可能是继发于氧化应激后的结果。在正常情况下,机体产生的少量自由基可被体内的自由基清除剂清除。氧化应激时产生有损害作用的自由基有超氧阴离子(O2 ,H2O2) , 羟自由基(OH),脂自由基(RO,ROO ),过氧亚硝----基(ONOO )。Dawson等在原代神经细胞培养时, 证实过量的一氧化氮(NO) 有助于Glu 的毒性。-Ca2 + 进入线粒体功能受损,产生的O2 等氧自由基增多,从而OH 增加。突变型SOD1可使O2 与----NO 的反应增快, 生成化学性质更为活泼的ONOO , 其生成ONOO 的速度是SOD1 清除 O2 速度----的3 倍。 NO 也可与H2O2 反应生成ONOO ,ONOO 是比 O2 强得多的氧化物, 可与体内包括蛋----白在内的众多物质发生反应, 生成硝基化产物。如突变型SOD1 催化ONOO 与酪氨酸残基(Tyr) - 反应, 产生硝基酪氨酸(Ntyr) ,可导致神经元自行溶解。Ntyr是体内由ONOO 介导的自由基氧化 - 损伤的标志物,1999 年Tohgi 等首次在散发性ALS 活体患者中发现Ntyr 增高的证据, 从而肯定了 ONOO 在 ALS 发病机制中起核心作用 -但并不是所有的证据都认为ONOO 在 ALS 的疾病进展过程中起核心作用, 有研究发现神-经元型NOS 在SOD1G93A 转基因小鼠中并不涉及疾病的病程, 且服用神经元型 NOS 拮抗剂并不能阻止小鼠的疾病发展。这说明还有其他自由基在 ALS 发病机制中也起到重要作用。Hall 等应用TgN(SODI-G93A) GIH 转基因小鼠来检测脂质过氧化对脊髓的损害作用,采用HPLC 检测丙二醛(MDA) 的含量, 发现运动神经元的含量异常增高, 提示脂质过氧化是疾病进程中的一个重要方面。由于ALS 患者氧化应激产生的自由基增多,导致各种细胞毒性,从而损害运动神经元。

4、自身免疫研究发现ALS伴发免疫相关性疾病的频率增加,自身免疫机制在ALS发生发展中的作用引起极大重视。Duarte 等发现,60 %ALS 患者可测到血清单克隆免疫球蛋白 MoIg,而对照组仅为13.3 %。在ALS 患者的血及脑脊液中有抗神经元结构成分抗体,且脑脊液中抗神经元抗体高于血清,ALS血清对培养的神经元有毒性,ALS患者的脊髓及皮层运动神经元存在IgG的C-4及C-3的过量聚集,ALS 血浆中IgG免疫复合物增加。Smith等用ELISA法测定ALS患者血清IgG 对兔骨骼肌L-型电压依赖性钙通道的作用,结果75 %的ALS患者血清IgG能与兔L-型通道蛋白起抗原抗体反应,其强度与ALS病程进程呈正相关。Kimura等进一步研究发现,ALS患者脑脊液的异常表现与血清抗体之间缺乏相关性,提示 ALS是一个慢性、分离性的鞘内低免疫反应。

研究表明,ALS 不仅与体液免疫有关,而且还有细胞免疫方面的改变。Engelhardt等用免疫组化方法研究27 例ALS尸检的脊髓,发现脊髓实质及血管周围有T 淋巴细胞浸润,在变性的皮质脊髓束周围有T辅助细胞,前角同时有T辅助和T抑制细胞。另有15 例ALS患者的肌肉活检中12例有T细胞及巨噬细胞的浸润,尤其在萎缩的肌纤维附近看到CD3、CD4、OKM+1巨噬细胞。此外,病变组织有HLA-DR的表达,说明T细胞与巨噬细胞呈激活状态, 并与ALS肌萎缩程度有密切联系。动物模型的实验研究也支持以上观点。Engelhardt用牛脊髓前角匀浆免疫豚鼠制成实验性ALS模型,表现为上下运动神经元症状,血中测出高滴度的抗运动神经元抗体,脊髓及运动皮层可见运动神经元数目减少及散在脱髓鞘、神经肌肉接头处及运动神经元胞浆中可见IgG的存在。以上证据提示ALS是自身免疫性疾病。但免疫机制的作用仍有一些疑问,主要是临床应用免疫抑制剂、血浆置换等疗法,ALS临床症状无明显改善。

5、神经营养因子 20 世纪80年代以来,在神经科学领域,神经营养因子的研究取得令人瞩目的进展。神经营养因子(NTF)是一类由靶细胞提供的特殊多肽或蛋白质,主要包括神经生长因子(NGF)、睫状节神经细胞诱向因子(CNTF)、脑源性神经细胞诱向因子(BDNF)、胰岛素样生长因子(IGF)及成纤维细胞生长因子(FGFs)等。由于NTF不仅是维持神经细胞功能活动的重要物质,而且与神经细胞分化成熟、衰老、死亡等密切相关,因此,认为NTF与ALS存在着一定的关系。最早发现的神经营养因子NGF是典型的由靶细胞分化的NTF,它能沿轴索逆行至细胞体,与细胞内受体结合而发挥生物效应。但研究发现NGF对运动神经元没有营养作用。

目前对 CNTF 的研究较多, 它主要在雪旺细胞表达,CNTF 能减缓神经元死亡的过程。BDNF 能有效的保护因切断轴索所致的下运动神经元的减少。IGF 能促使脊髓运动神经元的生长,ALS 脊髓的IGF 结合密度减低。FGF 在神经细胞中的含量丰富, 能促进有丝分裂。最近越来越多的研究证实ALS 患者有多种营养因子的变化。Duberley 等发现,ALS 患者的大脑运动皮质运动神经元的NT-3 、 NT-4 5 和 BDNF 免疫染色密度没有明显变化, 而患者脊髓中NT-3 和 TrkC 表达降低。Anand 等则发现, 在患者的脊髓前角而非皮质中,CNTF 明显减少;NGF 水平在皮质中降低, 却在脊髓侧束中增加。

Yamamoto 等报道了 ALS 患者 GDNFmRNA 水平在脊髓中增加, 而在肌肉中降低。但 Grundstrom 等则有不同的结果, 在 ALS 患者的骨骼肌中发现 GD- NFmRNAR 的表达增加, 认为这是失神经后的非特异反应。Adem 等发现,ALS 患者脊髓中IGF 受体的免疫反应性明显增加, 提示在 ALS 的运动神经元中再生和修复活跃。Ono 等发现ALS 颈髓膨大处CNTF 的表达减少, 尤其以皮质脊髓束明显, 这可能是 ALS 的特征性变化, 与运动神经元的脱失有关。

6、其他肌萎缩侧索硬化症可能还有其他的发病机制。环境因素: 在西太平洋地区包括 ALS 在内的神经变性性疾病在三种不同民族和地理分布高发, 提示环境因素可能是一个重要的致病因素。铅、汞等重金属中毒可能与运动神经元病的发病关系密切。但目前还不清楚这些现象是疾病发生的原发独立事件, 还是继发于其他事件的级联样的表现, 仍需进一步研究。病毒学方面的研究发现,HIV-2 及乙型肝炎病毒感染可能与 MND 的发病有关。另外, 一些病毒(HIV、 HTLV1) 感染确实可以引起运动神经元的改变。而过去一直被认为有关的脊髓灰质炎病毒感染现已被证明与 MND 无关, 对ALS 神经组织的病毒学和病理学检查均未发现有灰髓炎病毒感染的证据。

比利时Leuven 大学有研究者发现,血管内皮细胞生长因子VEGF去除后,鼠发展成一个年龄依赖型的运动神经元退化,肌肉萎缩和运动能力差等特征,这与患ALS的患者情况相似。最近部分学者将多种学说联系起来,认为SOD1基因突变、翻译过程异常或某些环境因素直接损伤蛋白造成SOD1结构变形,Cu暴露,作为氧化损伤的催化剂。当体内自由基达到一定量时,环氧合酶-2被激活,产生前列腺素,触发星形胶质细胞释放谷氨酸,同时,抑制星形细胞或神经元的谷氨酸转运体摄取谷氨酸,细胞外谷氨酸浓度大幅度增高,加速Ca内流,激活NO合酶,过多2+的NO与超氧离子自由基反应生成过硝酸根。运动神经元神经丝轻链中最丰富的酪氨酸在过硝酸根和Cu的催化下发生氧化反应生成Ntyr。神经丝结构改变,轴索运动障碍,线粒体功能丧失,运动神经元死亡。这一观点在一定程度上符合fALS,但对于占ALS 90%以上的SALS 机理仍不明确,有待进一步深入研究。

二、运动神经元病的病理表现（http://www.jibing.com）

运动神经元病是一组进行性疾病, 病理突出表现是皮质延髓束与皮质脊髓束的变性,脊髓前角细胞的消失,以及脑干运动神经核的损害。皮质运动区的锥体细胞常呈现部分或完全消失。锥体束的变性最早出现在脊髓比较低的部分,病程长的在高位脊髓与脑干内也可见锥体束的变性, 更长者甚至在内囊或中央白质内也可见变性。位于下段脑干内的运动神经核变性,表现出神经细胞的消失与胶质增生。在某些病例中还可见传导束发生变化。肉眼可见脊髓萎缩变细,光镜下脊髓前角细胞变性脱失,以颈髓明显,胸腰髓次之; 脑干运动神经核中以舌下神经核的变性最为突出,疑核、三叉神经运动核、迷走神经背核和面神经核也有变性,动眼神经核则很少被累及,可见不同程度的胶质增生,吞噬活动不明显。脊神经前根变细,轴索断裂,髓鞘脱失,纤维减少。

肌肉呈现失神经支配性萎缩,在亚急性与慢性病例中可见肌肉有神经纤维的萌芽,可能为神经再生的证据。综上所述,肌萎缩侧索硬化症的病因及发病机制目前尚无统一认识。SALS可能为多种因素参与,如氨基酸的兴奋性神经毒性、免疫异常,染色体22q的异常基因及神经营养因子有关,而FALS的发病与SOD1基因突变有关。每一种学说都有其支持的证据,但也存在一些难以解释的现象。但最终可接受的发病假说必须解释ALS 的几个特征: 中年以后起病, 运动神经元的选择性受累,细胞死亡的途径,同时存在散发型和遗传型。当前国内外学者倾向于认为,ALS的发病机理是多因素的,是在遗传背景基础上的氧化损害和兴奋性毒性等作用共同损害了运动神经元,主要影响了线粒体和细胞骨架结构和功能。随着分子生物学、神经免疫学等学科的发展,肌萎缩侧索硬化症的病因及发病机理必将进一步阐明,并会为治疗提供新思路。